Sigaranın DNA ya Verdiği Zarar Haritalandırıldı

Sigaranın DNA ya Verdiği Zarar Haritalandırıldı

Biyoloji 24 Haziran 2017
Bilim insanları, sigaranın akciğer kanserine sebep verecek şekilde DNA’ya zarar verdiği konusunda uzun zamandır hemfikirler. Şimdi ise, sigaranın sebep olduğu DNA hasarını genom seviyesinde yüksek çözünürlükte gösteren ve haritalandıran bir teknik geliştirdiler.

Nobel ödüllü Aziz Sancar önderliğindeki araştırma ekibi tarafından UNC Tıp Akademisi Biyokimya ve Biyofizik Profesörü Sarah Graham Kenan Laboratuvarı’ndaki uzun süreli araştırma ve çalışmanın sonucunda ortaya çıkan buluş, Proceedings of the National Academy of Sciences’ ta yayınlanmıştır ve güçlü bir mutajenik kanserojen olan benzo[α]piren’nin (BaP) DNA dahil bütün hasarlarının haritalanmasıyla da öncü niteliğindedir.

Sancar, araştırma sonucunu; "Benzo[α]piren, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki kanser ölümlerinin yaklaşık yüzde 30'unu oluşturmaktadır ve şu anda hasarın genom çapında bir haritasına sahibiz" şeklinde ifade etmektedir.

Bu tipte haritalandırmalar, sigara kaynaklı kanserlerin kökenini anlamada, kansere karşı dirençli veya zayıf olma durumunun kişiye göre nasıl değişiklik gösterdiği ve bu tip kanserlerin nasıl önlenebileceğini çözümleme aşamasında bilim insanlarına olanaklar sağlamaktadırlar. Amerika Birleşik Devletleri'nde yaklaşık 40 milyon ve dünya çapında ise bir milyara yakın sigara kullanan bireyin olduğu düşünüldüğünde, Aziz Sancar, hücresel düzeyde sigaranın zararlı olduğuna dair böylesine karmaşık ve kesin kanıtların ortaya çıkmasının birçok sigara kullanıcısında farkındalık yaratabileceği konusunda umutlu.

Benzo[α]pyrene: Dünyadaki En Etkili Kanserojen

Benzo[α]pyrene (BaP) uzayda bile kolaylıkla şekillenebilen basit, kuvvetli, karbon bakımından zengin hidrokarbonlar ailesinin (Polycyclic Aromatic Hydrocarbons-PAH) bir üyesidir. Bilim insanları, BaP moleküllerin dünyada ve diğer gezegenlerde basit karbon temelli yaşamı oluşturma ihtimali üzerinde duruyor ancak insan benzeri fazlasıyla evrilmiş ve kompleks DNA temelli yaşamlar için BaP ciddi çevresel riskler doğurabilmektedir. BaP, tütün bitkisi gibi yanan organik bileşimlerin bir türevidir. Orman yangınlarından tutun, benzin ile çalışan motorlar ve mangal ızgaralara kadar her gün karşılaşılabilen günlük yanma formları havaya, toprağa ve yiyeceklerimize aşırı miktarda BaP bırakmasına rağmen, hiçbir şey insan dokusuna BaP’ı, yanan bir sigaradan daha etkili olarak ulaştıramaz.

(Görsel 1)

Normalde toksik bir hidrokarbon nefes alma veya yeme yoluyla bir kişiye nüfuz ettiğinde kandaki enzimler onu daha küçük parçalara bölerek güvenli hale getirirler. Bu durum BaP için de geçerlidir ancak koruyucu reaksiyonlar, Benzo[α]Pyrene Diol Epoxide (BPDE) olarak adlandırılan bir bileşik oluşturarak BaP’tan daha kötü sonuçlara sebep olabilmektedirler. BPDE, DNA ile kimyasal tepkimeye girerek nükleobaz guanin’de sıkı bir bağ oluşturur. Bu bağ, genlerin bundan sonra uygun proteini oluşturamayacağı ve hücre formasyonu sırasında DNA’ların düzgün bir şekilde kopyalanamayacağı anlamına gelir ki, bu durumda sonuç hastalık olabilir.

Doktora sonrası araştırıcısı ve çalışmanın baş yazarı olan Wentao Li’ye göre BPDE bağı, bir tümör baskılayıcı gende meydana geldiğinde zamanla onarılmadığı takdirde hücre kanserine dönüşen kalıcı bir mutasyona yol açabilmektedir. Reaksiyonun temel kanserojen etkisinin olduğu üzerinde bilim insanları arasında şüphe yok ve orta seviyede BaP bir laboratuvar faresinin derisine uygulandığında tümörlerin patlama ihtimali kesin gibidir. BPDE yoluyla BaP, uzun zamandır birçok kanser tipinin tetikleyicisi olmakla birlikte akciğer kanserinin de tekil anlamda en baştaki sebebi olarak bilinmektedir.

DNA Onarım Aşaması

Aziz Sancar’ın BaP kaynaklı DNA hasarını yeni haritalama yöntemi, bilim insanlarına genom üzerinde hücrelerin hasarı onarmaya çalıştığı bölgeleri tanımlama olanağı sağlamaktadır. Nükleotid çıkarma onarımı (Nucleotide Excision Repair-NEP) adıyla da bilinen bu süreç, DNA formasyonu ve hasar tedavisi yapan belli başlı proteinlerin kullanılmasını içerir. Hücreler, zarar görmüş DNA ipliğini keserek çıkarır ve aksi bir durum olmadığı takdirde DNA sentezleyen enzimleri boşta kalan DNA bölümünü zarar görmemiş farklı bir iplikten yeniden oluştururlar. Hücre temelli bütün hayat formlarının 2 tamamlayıcı DNA şeridine sahip olması bu süreci mümkün kılmakta ve DNA’dan sökülen parçalar çöpleri yok edici moleküller tarafından çözünmektedirler.

Moleküller tarafından çözünene kadar serbest dolaşan zarar görmüş DNA parçaları, hücre için çöp olabilirler ancak genomdaki hasarı bütün halinde haritalamak isteyen bilim insanları için önemlidirler. Oluşturulan yeni teknikler ile bu hasarlı parçalar genom haritası oluşturmak için dev bir bulmacanın parçaları gibi etiketlenebilir, art arda getirilebilir ve dizi şeklinde sıralanabilirler ve böylece işlem sonucunda DNA’da onarımların başladığı bölgelerin tam bir haritasına sahip olunabilir. DNA dizilemenin zorluğu ve pahalılığından dolayı Sancar, Li ve araştırma ekibinin elde ettiği ilk sonuçlar mümkün olan en yüksek çözünürlükte olamamıştır ancak bu tip haritalandırmanın bilimsel kullanımlara sunularak araştırma maliyetleri düştükçe DNA hasarlarının hastalık veya ölümlere nasıl sebep olduğu daha iyi anlaşılacaktır. Bu yöntem; ‘’ Bir kişinin nükleotid çıkartma onarım kapasitesini bastırmak için ne dozda bir toksin kapasitesi gereklidir? Ne tür farklılıklar DNA hasarlarında genlere çok veya az onarma kapasitesi kazandırmaktadır? Genom üzerinde başarılı onarımların daha az olası olduğu belirli bölgeler var mıdır?’’ gibi soruların cevaplarını bulmada yardımcı olabilecektir.

Sancar ve çalışma arkadaşları ilk etapta oluşturduğu orta çözünürlükteki haritaları bile BPDE yüklü Guanin’in (G) bir Sitozin’den (C) sonra dizildiğinde, bir Timin (T) veya Adenin’den (A) sonra dizildiğindekinden daha fazla onarım işlemi meydana geldiğini kanıtladılar ki, bu sonuç BPDE kaynaklı mutasyon için yüksek riskli bölgeler bulunduğunu göstermektedir. Li’ye göre, oranım sırasında hücrelerin neden bu şekilde taraf tuttuklarını anlamak, BaP gibi toksinlere maruz kalmanın neden belirli gen mutasyonlarına sebep olma eğilimi yarattığını kavramakta bize yardımcı olacaktır.

İleriye Bakmak

Sancar ve araştırma ekibinin 2015 ve 2016’da yayımlanan iki ayrı çalışmasında, DNA bağı hasarını haritalamada, biri ultraviyole ışığı ve diğeri de bilinen kemoterapi ilacı Sisplatin kullanarak yöntemlerinin daha önceki versiyonlarını denediler. Bu haritalama çalışmaları, dizmeden önce kesilen parçadan hasarı çıkarmak gibi ek bir kimyasal adım gerektirdi çünkü DNA’nın tekrar dizilim süreci için ve DNA’nın çıkarılan bağda mahsur kalmaması için DNA okuyan enzim gerekmektedir. Yeni yöntem ise, büyük bir BPDE bağı bulunsa bile bir DNA ipliğini okumaya devam etmesine izin verecek boyutlarda trans-lezyonal enzimler kullanmaktadır. Sancar’a göre bu yeni yöntem, nükleotid çıkartma onarımını kapsayan tüm DNA hasarlarına uygulanabilmektedir.

Araştırmacılar aynı zamanda nükleotid çıkartma onarımlarının genom düzeyinde hangi bölgelerde yapılıp yapılmadığını ne tip faktörlerin etkilediğini açığa çıkarmak için daha fazla çalışma yapmaktadırlar. Başarılı olabilmek için çalışma ekibinin onarım sırasında çıkarılan hasarlı parçalar ile birlikte genomun üzerindeki hasarlı bölgelerin haritasına da ihtiyaçları bulunmaktadır. Sonuç olarak Sancar ve ekibi, ultraviyole ışığının meydana getirdiği DNA hasarının yüksek çözünürlüklü haritasını çıkarabilmişlerdir. Bunu onarım haritalaması ile birleştirerek onarım sürecinde olmasa bile DNA’ya ultraviyolenin düzenli olarak zarar verdiğini bulmuşlardır. DNA onarımı, bir DNA uzantısının proteinlerinin yapım şekli, ne şekilde kopyalandığını da kapsayan birtakım faktörler tarafından etkilenmektedir. Araştırma ekibi, bütün bu bulgular sonucunda elde ettikleri onarım haritalandırma yöntemini ise bir tamamlayıcı olarak BaP’ a uygulamaktadırlar.

Aziz Sancar’ın deyimiyle, bu bilgiler kişilerin kansere karşı neden eğilimli olduğunu ve hangi sigara bağlantılı mutasyonların özellikle akciğer kanserine sebep olduğunu daha iyi anlamamıza olanak sağlayacak ve böylece daha çok hedef odaklı terapilerin geliştirilmesi için yardımcı olacaklardır.

Kapak görseli: http://www.healthfreedomusa.org/wp-content/uploads/Broken-DNA.jpg
Görsel 1: https://www.sciencedaily.com/images/2017/06/170612170919_1_540x360.jpg
Kaynak: https://www.sciencedaily.com/releases/2017/06/170612170919.htm

Makale: Wentao Li, Jinchuan Hu, Ogun Adebali, Sheera Adar, Yanyan Yang, Yi-Ying Chiou, Aziz Sancar. Human genome-wide repair map of DNA damage caused by the cigarette smoke carcinogen benzo[a]pyrene. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017; 201706021 DOI: 10.1073/pnas.1706021114

  FACEBOOK YORUMLARI

  YORUM YAP

Bu içeriğe yorum yapabilmek için lütfen

Giriş Yap

Facebook ile Bağlan

Arkadaşına Gönder