Erkekler Yaşlandıkça Y Kromozomlarını Kaybederler

Yaşlı erkeklerde Y kaybı

Y kromozomu genlerini tespit etmek için kullanılan yeni teknikler, yaşlı erkeklerin dokularında Y'nin sık sık kaybolduğunu göstermektedir. Yaşla birlikte artış açıktır: 60 yaşındaki erkeklerin %40'ında Y kaybı görülürken, 90 yaşındaki erkeklerin %57'sinde bu kayıp görülmektedir. Sigara içme ve kanserojen maddelere maruz kalma gibi çevresel faktörler de bu konuda rol oynamaktadır.

Y kaybı sadece bazı hücrelerde meydana gelir ve bunların torunları asla geri kazanamaz. Bu, vücutta Y'li ve Y'siz hücrelerin bir mozaiğini oluşturur. Y'siz hücreler, kültürde normal hücrelerden daha hızlı büyür, bu da vücutta ve tümörlerde bir avantaja sahip olabileceklerini düşündürür.

Y kromozomu, hücre bölünmesi sırasında hatalara özellikle yatkındır - kaybolan küçük bir zar torbasında geride kalabilir. Bu nedenle, hızla bölünen hücrelere sahip dokuların Y kaybından daha fazla zarar göreceğini bekleyebiliriz.

 

Gen bakımından fakir Y'nin kaybı neden önemli?

İnsan Y'si, diğer kromozomlardaki binlerce genle karşılaştırıldığında, sadece 51 protein kodlayan gen (çoklu kopyalar hariç) taşıyan tuhaf bir küçük kromozomdur. Cinsiyet belirleme ve sperm fonksiyonunda önemli roller oynar, ancak başka bir işlevi olmadığı düşünülmektedir.

Y kromozomu, hücreler laboratuvarda kültürlendiğinde sıklıkla kaybolur. Hücreyi öldürmeden kaybolabilen tek kromozomdur. Bu, Y genleri tarafından kodlanan hiçbir spesifik fonksiyonun hücresel büyüme ve işlev için gerekli olmadığını gösterir.

Nitekim, bazı keseli hayvan türlerinin erkekleri, gelişimlerinin erken aşamalarında Y kromozomunu atarlar ve evrim bu kromozomu hızla ortadan kaldırıyor gibi görünmektedir. Memelilerde Y kromozomu 150 milyon yıldır bozulmakta ve bazı kemirgenlerde zaten kaybolmuş ve yerini başka bir kromozom almıştır.

Bu nedenle, yaşamın ilerleyen dönemlerinde vücut dokusunda Y kromozomunun kaybolması kesinlikle dramatik bir durum olmamalıdır.

 

Y kromozomunun kaybı ile sağlık sorunları arasındaki ilişki

Vücuttaki çoğu hücre için yararsız olduğu açık olmasına rağmen, Y kromozomunun kaybının kardiyovasküler ve nörodejeneratif hastalıklar ve kanser gibi ciddi sağlık sorunları ile ilişkili olduğuna dair kanıtlar birikmektedir.

Böbrek hücrelerinde Y kromozomunun kaybolma sıklığı böbrek hastalığı ile ilişkilidir.

Birkaç çalışma, Y kromozomunun kaybolması ile kalp hastalığı arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir. Örneğin, Almanya'da yapılan çok geniş çaplı bir çalışmada, 60 yaşın üzerindeki erkeklerde Y kromozomunun kaybolma sıklığının yüksek olması durumunda kalp krizi riskinin arttığı bulunmuştur.

Y kromozomunun kaybolması, COVID kaynaklı ölümlerle de ilişkilendirilmiştir, bu da ölüm oranlarındaki cinsiyet farkını açıklayabilir. Alzheimer hastalığı hastalarında Y kromozomunun kaybolma sıklığının on kat daha yüksek olduğu bulunmuştur.

Birkaç çalışma, Y kaybının erkeklerde çeşitli kanserlerle ilişkisini belgelemiştir. Ayrıca, kanser hastalarında daha kötü sonuçlarla da ilişkilidir. Y kaybı, diğer kromozom anomalileri arasında, kanser hücrelerinde yaygındır.

 

Y kromozomunun kaybı yaşlı erkeklerde hastalık ve ölüme neden olur mu?

Y kromozomunun kaybı ile sağlık sorunları arasındaki bağlantının nedenini bulmak zordur. Sağlık sorunları Y kromozomunun kaybına neden olabilir veya belki de üçüncü bir faktör her ikisine de neden olabilir.

Güçlü bağlantılar bile nedenselliği kanıtlayamaz. Örneğin, böbrek veya kalp hastalığı ile olan bağlantı, organ onarımı sırasında hızlı hücre bölünmesinden kaynaklanıyor olabilir.

Kanserle olan bağlantılar, genom instabilitesi için genetik yatkınlığı yansıtıyor olabilir. Nitekim, tüm genom bağlantı çalışmaları, Y kaybı sıklığının yaklaşık üçte birinin genetik olduğunu ve büyük ölçüde hücre döngüsü düzenlemesi ve kansere yatkınlık ile ilgili 150 tanımlanmış geni içerdiğini göstermektedir.

Ancak, bir fare çalışması doğrudan bir etkiye işaret etmektedir. Araştırmacılar, Y eksikliği olan kan hücrelerini ışınlanmış farelere nakletmişler ve bu farelerde, kalp fonksiyonlarının zayıflaması ve ardından kalp yetmezliği gibi yaşa bağlı patolojilerin sıklığında artış görülmüştür.

Benzer şekilde, kanser hücrelerinden Y'nin kaybı, hücre büyümesini ve maligniteyi doğrudan etkiliyor gibi görünmektedir ve muhtemelen erkeklerde daha sık görülen göz melanomuna yol açmaktadır.

 

Vücut hücrelerinde Y'nin rolü

Y kaybının klinik etkileri, Y kromozomunun vücut hücrelerinde önemli işlevlere sahip olduğunu göstermektedir. Ancak, barındırdığı gen sayısı bu kadar azken, bu nasıl mümkün olabilir?

Y'de bulunan erkeklik belirleyici SRY geni, vücutta yaygın olarak ifade edilir. Ancak beyindeki aktivitesine atfedilen tek etki, Parkinson hastalığının nedenlerinden biri olmasıdır. Sperm üretimi için gerekli olan dört gen ise sadece testislerde aktiftir.

Ancak Y kromozomundaki diğer 46 genin birçoğu yaygın olarak eksprese edilir ve gen aktivitesi ve düzenlenmesinde önemli işlevlere sahiptir. Bunların birçoğu kanser baskılayıcı olarak bilinir.

Bu genlerin hepsinin X kromozomunda kopyaları vardır, bu nedenle hem erkekler hem de kadınlar iki kopyaya sahiptir. Y kromozomu olmayan hücrelerde ikinci kopyanın bulunmaması, bir tür düzensizliğe neden olabilir.

Y kromozomu, protein kodlayan bu genlerin yanı sıra birçok kodlamayan gen de içerir. Bunlar RNA moleküllerine kopyalanır, ancak asla proteine çevrilmez. Bu kodlamayan genlerin en azından bazıları, diğer genlerin işlevini kontrol ediyor gibi görünmektedir.

Bu, Y kromozomunun diğer birçok kromozomdaki genlerin aktivitesini neden etkileyebildiğini açıklayabilir. Y'nin kaybı, kan hücrelerini üreten hücrelerdeki bazı genlerin yanı sıra bağışıklık fonksiyonunu düzenleyen diğer genlerin ekspresyonunu da etkiler. Ayrıca, kan hücresi tiplerinin farklılaşmasını ve kalp fonksiyonunu da dolaylı olarak etkileyebilir.

İnsan Y'sinin DNA'sı sadece birkaç yıl önce tam olarak dizilendi, bu nedenle zamanla belirli genlerin bu olumsuz sağlık etkilerini nasıl neden olduğunu tespit edebiliriz.

Jenny Graves, La Trobe Üniversitesi Genetik Bölümü Seçkin Profesörü ve Rektör Yardımcısı